中国智慧·佳音循证|全球回响——德谷门冬双胰岛素上市后多国实践启示

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张洁教授：实际上，RCT与RWS并非对立关系，而是相辅相成、互为补充的两种重要研究方法，它们携手推动了医学证据体系的不断完善以及临床实践的持续进步。RCT作为干预性研究的“金标准”，主要用于在严格控制的条件下评估药物的有效性和安全性，为我们提供高质量的因果证据。而真实世界研究则属于观察性研究，聚焦于日常临床实践中的复杂场景，能够回答RCT难以覆盖的关键问题。

例如，在胰岛素类似物（包括德谷门冬双胰岛素等）的评估中，真实世界研究可以揭示药物在广泛、多样化人群中的实际表现——包括不同年龄、合并症状态、用药依从性以及医疗资源条件下的疗效与安全性。它还能捕捉到一些RCT中较少反映但对临床至关重要的信息，比如：

• 真实环境中低血糖事件的发生频率与严重程度

• 患者长期用药的持续性与中断原因

• 在基层或资源有限地区治疗的实际结局

这些来自“真实世界”的洞察，对于医生制定个体化治疗方案、政策制定者优化医保决策，以及药企改进产品服务，都具有不可替代的参考价值。

因此，RCT告诉我们“药物能否起效”，而真实世界研究则告诉我们“药物在现实中如何起效”——两者结合，才能更全面地指导临床实践。

德谷门冬双胰岛素已经有多项RCT（ONISHI研究、STEP BY STEP研究、BOOST JAPAN研究、BOOST CHINA研究、BOOST®：SIMPLE USE研究、INTENSIFY PREMIXI I研究）等均证实其疗效良好。从德谷门冬双胰岛素上市以后，国外已在1型糖尿病（T2DM）和1型糖尿病（T1DM）患者中开展了10多项真实世界研究，从不同角度再次证实了其疗效与安全性，结果显示，德谷门冬双胰岛素可用于起始治疗或其他方案后续的转化治疗，以进一步控制血糖（表1）。

表1. 德谷门冬双胰岛素的有效性及安全性

ARISE研究：一项在全球六国（包括沙特阿拉伯、菲律宾、印度、澳大利亚、马来西亚和南非）开展的前瞻性、多中心、开放标签、非干预性真实世界研究，共纳入1102例既往接受除德谷门冬双胰岛素以外任何降糖治疗的成人T2DM患者。研究显示，在起始或转换为德谷门冬双胰岛素治疗26周后：

• 患者平均糖化血红蛋白（HbA_1c）显著下降1.4%（95%CI：-1.51~-1.29；P<0.0001），空腹血糖（FPG）降低2.7 mmol/L（95%CI：-2.98~-2.46；P<0.0001），HbA_1c<7%的达标率从基线的4.3%提升至14.9%；

• 其中，由口服降糖药（OAD）转为德谷门冬双胰岛素的患者HbA_1c降幅最大（2.0%，P<0.0001）；

• 安全性方面，整体耐受性良好，基础胰岛素用量减少2.3 U/天（95%CI：-3.51~1.01，P=0.0004），非严重和严重低血糖风险分别降低77%（RR=0.23，95%CI：0.12~0.44，P<0.0001）和94%（RR=0.06，95%CI：0.02~0.24，P<0.0001），体重平均下降1.0 kg（95%CI：-1.52~-0.52，P<0.0001）。

JAGUAR研究是日本一项大规模回顾性真实世界研究，纳入10 798例成年T2DM患者，其中高龄患者（≥75岁）占36.5%。这些患者从预混胰岛素、基础+餐时胰岛素或基础胰岛素方案转换为德谷门冬双胰岛素，随访52周。结果显示：

• HbA_1c平均降低1.23%（95%CI：-1.43%~-1.02%，P<0.001），达到“HbA1c<8%且无低血糖”复合终点的可能性提高30%（RR=1.30，95%CI：1.15%~1.45%，P<0.001）；

• 无论年龄≤75岁还是>75岁，达标率均接近（66% vs 64%），提示德谷门冬双胰岛素在老年患者中同样有效。

• 安全性数据显示，转换后总体低血糖发生率由2.6%降至2.1%（RR=0.8，P=0.011），风险降低17%（RR=0.83，95%CI：0.75~0.91，P<0.001），且在≤75岁和>75岁均观察到低血糖事件减少。

IDEA研究是在印度三个研究中心开展的一项长期回顾性队列研究，纳入535例成人T2DM患者（平均年龄53.4岁，病程11.4年），接受德谷门冬双胰岛素治疗（每日1~2次，可联合OAD），随访长达3年（156周）。研究发现：

• HbA_1c从基线8.88%持续下降至7.79%，FPG从9.70 mg/L降低到8.10 mg/L，餐后血糖（PPG）从11.32 mg/L降低到9.87 mg/L；

• 低血糖事件极少（血糖控制分层为差、中、优三组，低血糖事件数分别为0、4、6例/年），且体重未见明显增加。

HATICE研究是土耳其一项单中心、小样本观察性真实世界研究，纳入36例17~75岁的糖尿病患者，均从基础+餐时、预混或基础胰岛素方案转换为德谷门冬双胰岛素。结果发现，治疗12个月后：

• HbA_1c从9.93%降至8.34%，平均降幅达1.59% 95%CI：-1.06~-2.12，P<0.001）；

• 患者对低血糖的担忧显著减轻（HFS评分从1.09降至0.73，P<0.001），注射频率由每日4次减至2次（P<0.001），胰岛素日剂量减少12.72单位（P=0.036），体重下降2.45 kg（P=0.007），身体质量指数（BMI）下降0.89 kg/m2（P=0.009）。

另一项来自土耳其的真实世界研究也发现，T2DM患者从其他胰岛素方案（预混、基础、基础+餐时胰岛素）转为甘精胰岛素U300或德谷门冬双胰岛素，两种方案降低HbA1c终点值（7.8% vs 8.2%, P=0.207）、FPG终点值（138.5 mg/dL vs. 141.5 mg/dL，P=0.53）、体重终点值（92.6 kg vs. 88.9 kg, P=0.138）相似（两组无差异，但治疗前后有变化），两组的低血糖发生率均有降低（21.9% vs. 23.6%），总体甘精胰岛素U300与德谷门冬双胰岛素的疗效和安全性相似。

Katabami等在日本的进行的一项多中心、前瞻性观察性、单臂开放标签的真实世界研究，纳入1321例糖尿病患者（含55例T1DM），发现德谷门冬双胰岛素在T1DM患者中HbA1c降幅较小（–0.27%），且低血糖发生率高于T2DM患者，提示其在T1DM中的应用需谨慎评估。

Kirkgöz等进行的研究则聚焦50例青少年T1DM患者，将其从基础+餐时胰岛素方案转换为德谷门冬双胰岛素联合门冬胰岛素，结果显示虽然HbA_1c无显著改善，但注射次数减少、轻至中度低血糖事件下降、总胰岛素用量降低，且无体重增加，表明其在特定依从性差的T1DM青少年群体中可能具有实用价值。

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张洁教授：这种疗效一致性背后的核心，源于其独特的药理学设计。德谷门冬双胰岛素是一种可溶性双胰岛素复方制剂，由70%的超长效德谷胰岛素和30%的速效门冬胰岛素组成。其中，门冬胰岛素在皮下注射后迅速吸收，快速起效，有效控制餐后血糖；而德谷胰岛素则通过在皮下形成多六聚体储库，实现缓慢、持续释放，提供平稳、持久的基础胰岛素覆盖。

最关键的在于，在这一双胰岛素制剂中，两种组分各自保留了原有的药代动力学和药效学特性，互不干扰。药理学研究也证实，德谷胰岛素与门冬胰岛素在体内呈现出截然不同的胰岛素作用曲线：一个长效平稳，一个速效尖峰。这种“双相协同、各行其道”的机制，不仅实现了强效降糖，还显著降低了低血糖风险。

因此，无论是在高加索人群、亚洲人群，还是拉丁美洲等不同种族和医疗背景下，德谷门冬双胰岛素均展现出高度一致的临床表现，为其在全球范围内的广泛应用提供了坚实的科学基础。

CREATE研究是中国首个全国性德谷门冬双胰岛素真实世界研究，由北京医院郭立新教授牵头，纳入878例成人T2DM患者，涵盖OAD、基础胰岛素、预混胰岛素及GLP-1RA±胰岛素等多种背景下的转换或起始治疗，观察20周。结果显示，总体HbA_1c从8.95%降至7.69%，降幅达1.27%；其中OAD组降幅最大（–2.01%）。空腹血糖平均下降1.61 mmol/L，非严重低血糖发生率降低60%。该研究首次提供了德谷门冬双胰岛素在中国广泛临床实践中有效且安全的高质量真实世界证据，填补了本土数据空白。

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张洁教授：德谷门冬双胰岛素在中国糖尿病管理中正发挥着日益重要的作用，显著简化治疗流程，为需要强化血糖控制、却又不适合或不愿接受多次注射的患者，提供了一种高效且便捷的新选择。在临床实践中，该制剂正在逐步改变我们过去对“基础+餐时胰岛素”或传统预混胰岛素的依赖。

德谷门冬双胰岛素的双组分设计——70%超长效德谷胰岛素提供平稳的基础覆盖，30%速效门冬胰岛素有效应对餐后血糖升高——特别契合中国患者高碳水饮食结构的特点，实现了更强的临床适配性。既保留了基础胰岛素的稳定性，又兼顾了餐时胰岛素的灵活性。

这种“一针双效”的模式，不仅有助于实现更全面的血糖控制，还能显著降低低血糖风险，并大幅改善患者的依从性和治疗体验。

参考文献：1.张洁，郭立新. 德谷门冬双胰岛素上市后回顾：全球多国家真实世界的研究证据. 药品评价.2025,22（5）:636-639.